能成功上市的藥物總是鳳毛麟角，有些藥物雖接連拿到“拒批”指示牌，卻屢敗屢戰(zhàn)。Lexicon公司的sotagliflozin（索格列凈）便是其中一員。此前，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)反對(duì)sotagliflozin用于1型糖尿?。═1D）合并慢性腎?。–KD）患者，認(rèn)為其收益并不大于風(fēng)險(xiǎn)。11月22日，F(xiàn)DA向Lexicon公司發(fā)出“缺陷排除討論”信函，明確表示sotagliflozin當(dāng)前形式的申請(qǐng)無(wú)法推進(jìn)審批。

       該決定也讓Lexicon公司在近日停止所有用于T1D的sotagliflozin的商業(yè)活動(dòng)，并裁員60%，將資源重新聚焦于其他研發(fā)管線。

        這一事件不僅揭示了sotagliflozin及其他鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑在T1D治療中的局限性，也引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)新療法發(fā)展的更高期待。而生物藥的崛起，正為這一領(lǐng)域注入新的活力。

SGLT2抑制劑成熱點(diǎn)

          胰島素是T1D治療的基石。由于胰島β細(xì)胞完全被破壞，T1D患者無(wú)法分泌胰島素，只能通過(guò)外源性注射，模擬其生理性分泌模式，以控制空腹和餐后血糖水平。

         此外，胰淀素因胰島β細(xì)胞的缺失同樣無(wú)法正常分泌，而其類(lèi)似物普蘭林肽通過(guò)抑制胰高血糖素分泌及延緩胃排空，為T(mén)1D患者的血糖波動(dòng)管理提供了額外幫助。

         在2型糖尿病（T2D）治療藥物中，磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)通過(guò)作用于胰島β細(xì)胞膜的ATP敏感性鉀通道，促進(jìn)胰島素分泌。然而，這類(lèi)藥物在完全缺乏胰島β細(xì)胞的T1D患者中無(wú)效。

        同樣，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過(guò)增強(qiáng)胰島素分泌或延長(zhǎng)內(nèi)源性胰島素激素半衰期，也無(wú)法克服T1D的核心問(wèn)題。

        相比之下，SGLT2抑制劑通過(guò)抑制腎小管SGLT2蛋白，使葡萄糖通過(guò)尿液排泄，其降糖機(jī)制完全獨(dú)立于胰島素。這一特點(diǎn)使其成為T(mén)1D治療研究的熱點(diǎn)。然而，這一光環(huán)背后，風(fēng)險(xiǎn)也日益顯現(xiàn)。

機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存

         SGLT2蛋白承擔(dān)了腎臟中90%~95%的葡萄糖重吸收工作，而SGLT1則負(fù)責(zé)余下的5%~10%并在小腸中發(fā)揮重要作用。sotagliflozin作為SGLT1和SGLT2的雙靶點(diǎn)抑制劑，抑制SGLT1的IC50（半數(shù)抑制濃度）為36nM，抑制SGLT2的IC50為1.8nM，理論上既可以控制餐后血糖，又能實(shí)現(xiàn)全天候降糖。

          相比之下，dapagliflozin（達(dá)格列凈）是一款高度選擇性SGLT2抑制劑，其抑制SGLT1的IC50為1.3 μM，抑制SGLT2的IC50為1.1 nM，因此主要聚焦于SGLT2的精準(zhǔn)抑制。

         盡管靶點(diǎn)理論明確，這些藥物的臨床應(yīng)用卻遭遇諸多挫折。

         阿斯利康的dapagliflozin于2012年率先在澳大利亞和歐盟獲批上市，用于T2D治療。隨后于2014年1月8日在美國(guó)獲批上市，2014年3月24日進(jìn)入日本市場(chǎng)，2017年3月10日登陸中國(guó)，均用于T2D的治療。該藥在T2D治療中的出色表現(xiàn)讓業(yè)界對(duì)其拓展至T1D治療充滿期待。

        2019年，dapagliflozin在英國(guó)、歐盟和日本獲批用于T1D患者，成為胰島素輔助治療的突破性選擇。然而，這份輝煌僅持續(xù)至2021年10月25日。歐盟要求在dapagliflozin標(biāo)簽中添加倒置黑三角標(biāo)志，以提示其可能導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險(xiǎn)。

        阿斯利康擔(dān)憂該標(biāo)志可能影響醫(yī)生對(duì)其在T2D和心力衰竭治療領(lǐng)域中的信任，主動(dòng)撤回了該適應(yīng)癥。更早之前，2019年7月15日，F(xiàn)DA對(duì)dapagliflozin針對(duì)T1D適應(yīng)癥的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）發(fā)出完整回復(fù)函（CRL），并未公開(kāi)拒絕的具體原因，自此dapagliflozin在美國(guó)始終未獲批準(zhǔn)用于T1D。

        賽諾菲與Lexicon公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的sotagliflozin于2019年4月26日在歐盟獲批用于T1D。然而，到2022年8月16日，該藥因商業(yè)原因退出市場(chǎng)。這個(gè)被寄予厚望的雙靶點(diǎn)藥物本應(yīng)彌補(bǔ)現(xiàn)有SGLT2抑制劑的不足，卻最終無(wú)緣多數(shù)患者。

        安斯泰來(lái)的ipragliflozin（伊格列凈）于2014年1月在日本獲準(zhǔn)用于T2D，并于2018年12月擴(kuò)展至T1D適應(yīng)癥。然而，其市場(chǎng)局限于日本，未能在其他國(guó)家實(shí)現(xiàn)商業(yè)化推廣。

       dapagliflozin目前也僅在日本和以色列合法用于T1D治療。這樣的市場(chǎng)局限性進(jìn)一步折射出SGLT2抑制劑在該賽道的挑戰(zhàn)。

        從dapagliflozin到sotagliflozin，再到ipragliflozin，SGLT2抑制劑在T1D治療中的命運(yùn)曲折。盡管這些藥物展示了顯著的降糖效果和多重代謝益處，但DKA風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)定位不清及監(jiān)管障礙共同抑制了其發(fā)展。

        隨著患者篩選策略的精細(xì)化及安全性管理的優(yōu)化，這些藥物或許仍能在T1D治療中找到一席之地。

生物藥崛起有望變格局

        T1D作為一種因免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細(xì)胞而導(dǎo)致胰島素分泌功能喪失的自身免疫性疾病，一直以來(lái)都面臨治療上的巨大挑戰(zhàn)。不過(guò)近兩年，創(chuàng)新生物藥的問(wèn)世讓T1D治療領(lǐng)域煥發(fā)新機(jī)。同時(shí)，正在Ⅲ期臨床階段的諸多候選藥物也展現(xiàn)出令人鼓舞的前景。T1D患者尤其是難以控制血糖的患者，正在迎來(lái)曙光。

       2022年11月17日，Provention 公司的Tzield（teplizumab-mzwv）獲FDA批準(zhǔn)，成為全球首款延緩T1D進(jìn)展的藥物。Tzield通過(guò)與T細(xì)胞表面的CD3分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞免受進(jìn)一步破壞。在臨床試驗(yàn)中，Tzield將高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)展為3期T1D的中位時(shí)間延緩了約2年。這一療法的推出，標(biāo)志著免疫調(diào)節(jié)療法在T1D早期干預(yù)中的突破性進(jìn)展。

       緊隨其后的是2023年6月28日獲FDA批準(zhǔn)的CellTrans公司的Lantidra（donislecel）。作為首款異體供體胰島細(xì)胞療法，Lantidra通過(guò)輸注胰島細(xì)胞分泌胰島素，重建患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，21名患者實(shí)現(xiàn)了一年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的胰島素獨(dú)立，其中11名患者在1~5年內(nèi)無(wú)需注射胰島素，10名患者甚至超過(guò)5年無(wú)需注射胰島素。Lantidra的問(wèn)世，不僅為低血糖無(wú)感知患者提供了希望，也為細(xì)胞療法在T1D領(lǐng)域奠定了基石。

       Diamyd Medical AB公司的Diamide（rhGAD65/alum）則是一種靶向T1D自體抗原GAD65的免疫制劑。通過(guò)調(diào)控針對(duì)胰島β細(xì)胞的免疫反應(yīng)，激活抗炎性免疫細(xì)胞，從而保護(hù)胰島功能。Throne Biotechnologies公司的自體白細(xì)胞教育療法則利用患者的白細(xì)胞與干細(xì)胞的“免疫對(duì)話”，重新編程患者的免疫系統(tǒng)，以抑制對(duì)胰島細(xì)胞的攻擊。這一療法通過(guò)確保零排斥風(fēng)險(xiǎn)，為T(mén)1D患者提供了一種全新的免疫重置方式。

       同時(shí)，禮來(lái)的長(zhǎng)效胰島素efsitora alfa在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，每周注射一次即可達(dá)到每日注射胰島素相當(dāng)?shù)难强刂菩Ч?。這種更簡(jiǎn)便的用藥方案有望極大提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

       從Tzield到Lantidra，再到一系列正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的生物藥，T1D治療正步入以免疫調(diào)控和細(xì)胞療法為核心的新時(shí)代。這些療法不僅瞄準(zhǔn)了T1D的核心病因——免疫系統(tǒng)對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊，還通過(guò)多層次的機(jī)制，提升了患者的生活質(zhì)量和治療選擇。

       值得一提的是，雖然生物藥在T1D治療中顯現(xiàn)出更大潛力，但化學(xué)藥物的探索同樣值得期待。例如，聯(lián)環(huán)藥業(yè)的LH-1801作為SGLT2抑制劑，正在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中測(cè)試其對(duì)T1D患者的療效；Dompe公司的Ladarixin通過(guò)抑制與炎癥相關(guān)的白介素-8受體，提供了一種針對(duì)炎癥機(jī)制的治療思路；而vTv Therapeutics公司的cadisegliatin則通過(guò)激活葡萄糖激酶，確保胰島素分泌與循環(huán)血糖水平相匹配。其對(duì)胰島素分泌的重要性已通過(guò)研究證實(shí)，然而，由于技術(shù)問(wèn)題導(dǎo)致的臨床擱置，vTv Therapeutics公司正與FDA合作努力推進(jìn)試驗(yàn)的重新啟動(dòng)。

       T1D的治療歷程，是科學(xué)探索與現(xiàn)實(shí)考驗(yàn)交織的故事。從sotagliflozin的失利到dapagliflozin的退場(chǎng)，SGLT2抑制劑的挫折不僅反映了安全性的重要性，也提醒人們關(guān)注患者獲益的平衡。而Tzield和Lantidra的成功，以及一系列正在開(kāi)發(fā)中的生物藥，展現(xiàn)了免疫療法和細(xì)胞療法的廣闊前景。

       未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步和監(jiān)管框架的完善，我們有望迎來(lái)一個(gè)治愈性療法的時(shí)代。這不僅是科學(xué)的勝利，更是對(duì)患者耐心與希望的最終回應(yīng)。在T1D治療的道路上，困境雖在，曙光亦已顯現(xiàn)。

信息來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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